山東羅欣藥業集團股份有限公司招標公告
【規 格】5mg。
【包 裝】鋁塑包裝。7片/板、10片/板、12片/板、14片/板；1板/盒、2板/盒。
【單 位】片
【批準文號】國藥準字H20080381
【藥品名稱】
通用名稱：鹽酸多奈哌齊分散片
英文名稱：Donepezil Hydrochloride Dispersible Tablets
漢語拼音：Yansuan Duonaipaiqi Fensanpian
【成 份】
本品主要成份為鹽酸多奈哌齊。
化學名稱：（±）2，3-二氫-5，6-二甲氧基-2-{[（1-苯甲基）-4-哌啶基]甲基}-1H-茚-1-酮鹽酸鹽。
化學結構式：
分子式：C24H29NO3·HCl
分子量：415.96
【性 狀】本品為白色或類白色片。
【規 格】5mg。
【不良反應】
最常見的不良反應有腹瀉、肌肉痙攣、乏力、惡心、嘔吐和失眠。
按發生器官、系統及發生的頻率，不良反應情況如下：
常見（>1/100，<1/10）：普通感冒、厭食、腹瀉、惡心、嘔吐、胃腸功能紊亂、皮疹、瘙癢癥、幻覺、焦慮、易激惹、攻擊行為、昏厥、眩暈、失眠、肌肉痙攣、尿失禁、頭痛、疲勞、疼痛、意外傷害。
少見（>1/1000，<1/100）：癲癇、心動過緩、胃腸道出血，胃、十二指腸潰瘍，血肌酸激酶濃度的輕微增高。
罕見（>1/10000，<1/1000）：錐體外系癥狀、竇房傳導阻滯、房室傳導阻滯、肝功能異常。包括肝炎。
【禁 忌】禁用于對鹽酸多奈哌齊、哌啶衍生物或制劑中賦形劑有過敏史的病人。禁用于孕婦。
【注意事項】
應當由一個在阿爾茨海默病的診斷和治療方面有經驗的醫師開始并監督鹽酸多奈哌齊的治療。通過公認的標準（如DSM IV，ICD 10）來診斷，只有當患者有可靠的照料者并且能夠經常監控病人服用藥物時才能開始多奈哌齊的治療。治療可以一直持續，只要對病人的治療的益處一直存在。因此，多奈哌齊的臨床療效應當定期被重新評估。當治療的益處不再存在時，應當考慮中止治療。每個病人對于多奈哌齊的反應是不能被預估的。對于那些嚴重的阿爾茨海默病病人，其它類型的癡呆或其它類型的記憶損傷（例如：與年齡相關的認知功能減退）病人應用鹽酸多奈哌齊的效果還未全面觀察。
麻醉：鹽酸多奈哌齊為膽堿酯酶抑制劑，麻醉時可能會增強琥珀酰膽堿型藥物的肌肉松弛作用。
心血管系統：膽堿酯酶抑制劑因其藥理作用可對心率產生迷走樣作用（如心動過緩），患有“病竇綜合癥”或其它室上性心臟傳導阻滯的病人尤其注意。
曾有暈厥和癲癇發生的報道。需特別注意觀察那些可能患有心臟傳導沮滯或竇性停博的病人。在昏厥或癲癇的病人中，要考慮心臟傳導阻滯或長期竇性間隙。
消化系統：對于患潰瘍病危險性增大的病人，例如有潰瘍病史或合用非甾體抗炎藥物的（NSAIDs）病人應監測其癥狀。但在鹽酸多奈哌齊的臨床試驗中，與安慰劑相比，消化性潰瘍及胃腸道出血的發病率未見增加。
泌尿生殖系統：擬膽堿藥物可引起膀胱排出受阻，但鹽酸多奈哌齊臨床試驗中未見此作用。
神經系統：擬膽堿作用可能造成癲癇大發作。但癲癇也可能是阿爾茨海默病的表現之一。如果患者在用藥過程中出現幻覺，易激動和攻擊行為等精神紊亂癥狀，應采取減量或停止治療。
擬膽堿藥有可能加重或誘發錐體外系癥狀。
呼吸系統：因其擬膽堿作用，有哮喘史或阻塞性肺疾病史的病人應慎用。服用鹽酸多奈哌齊時應避免合用其它乙酰膽堿酯酶抑制劑，膽堿能系統的激動劑或拮抗劑。
嚴重肝功能不全：目前尚無有關嚴重肝功能不全患者的資料。如果出現不能解釋的肝功能異常，應當考慮停用鹽酸多奈哌齊。
對駕駛及操作機器能力的影響：阿爾茨海默型癡呆可能會影響駕駛或操作機器的能力。另外，多奈哌齊可以引起乏力、頭暈和肌肉痙攣，主要是在開始服用藥物或增加藥物劑量時。對于服用多奈哌齊的阿爾茨海默型癡呆病人繼續駕駛或操作復雜機器的能力應當由治療醫師作出常規的評估。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
孕婦：以約80倍人用劑量在妊娠大鼠和50倍人用劑量在家兔中做的致畸實驗結果未發現有致畸性。但以50倍人用劑量在妊娠大鼠所做的實驗中，從孕17天至產后20天給藥，死產輕微增多，并且產后4天仔鼠存活率輕度下降。但在約15倍人用劑量的下一個低劑量時，未發現異常作用。目前尚無交將多奈哌齊用于孕婦的臨床資料。因此，孕婦禁用本品。
哺乳期婦女：尚無哺乳期婦女用藥的安全有效性研究資料，故服用本品的婦女不能哺乳。
【兒童用藥】兒童用藥的安全性尚未確立。本品不推薦用于兒童。
【老年用藥】詳見【用法用量】第一項。
【藥物相互作用】
1.CYP3A4和CYP2D6同功酶的誘導劑苯妥英鈉、卡馬西平、地塞米松、利福平、苯巴比妥可提高本品的消除率。酶的誘導劑，如利福平、苯妥英鈉、卡馬西平和酒精可能降低多奈哌齊的濃度。因為抑制或者誘導作用的程度還不知道，類似藥物的聯合應用應當非常謹慎。
2.CYP3A4和CYP2D6同功酶的抑制劑酮康唑和奎尼丁抑制本品的代謝。活體外試驗顯示細胞色系酶P450系統的同工酶3A4和很小程度參與的同工酶2D6與多奈哌齊的代謝有關。活體外的藥物間相互作用研究顯示酮康唑和奎尼丁，分別是CYP3A4和2D6的抑制劑，抑制多奈哌齊的代謝。因此，這些和其它CYP3A4的抑制劑如伊曲康唑和紅霉素，和CYP2D6的抑制劑如氟西汀能夠抑制多奈哌齊的代謝。在對健康志愿者進行的研究中，酮康唑增加多奈哌齊的平均濃度大約30%。
3.本品對茶堿、西咪替丁、華法林、地高辛的代謝未發現有干擾。鹽酸多奈哌齊和/或任一代謝產物都不抑制茶堿、華法令、西咪替丁或地高辛在人體內的代謝。鹽酸多奈哌齊的代謝不被同時服用地高辛或西咪替丁所影響。
4.本品可能會影響有抗膽堿活性的藥物。
應用多奈哌齊的臨床經驗目前尚有限。因為這個原因，可能還沒有記錄到所有可能出現的相互作用。開處方醫生應當清楚可能會發生的新的未知的與多奈哌齊的相互作用。
鹽酸多奈哌齊有與抗膽堿能藥物相互作用的可能。也有與共同治療的藥物象琥珀膽堿、其它神經-肌肉接頭阻滯劑或膽堿能激動劑或β-受體阻滯劑（其影響心肌的傳導）等有協同作用的可能。
【藥物過量】
本品過量會引起膽堿能危象，表現為嚴重的惡心、嘔吐、流涎、出汗、心動過緩、低血壓、呼吸抑制、驚厥等。應使用一般支持療法，并給予阿托品類抗膽堿藥治療。
過量使用膽堿酯酶抑制劑會引起膽堿能危象，表現為嚴重的惡心、嘔吐、流涎、出汗、心動過緩、低血壓、呼吸抑制、虛脫和驚厥。可能會有進行性肌無力，如累及呼吸可致死。
治療用藥過量的病人，應使用一般支持療法。鹽酸多奈哌齊過量時，可用叔胺型抗膽堿藥如阿托品作解毒劑。建議根據反應使用靜脈給予的硫酸阿托品：首劑靜脈給1.0mg和2.0mg，然后根據臨床表現給藥。有報道合用其它擬膽堿藥，如與季胺型抗膽堿藥格隆溴胺（Glycopyrrolate）合并用藥時，血壓和心率反應不明顯。尚不清楚鹽酸多奈哌齊和（或）其代謝物能否由透析清除（血液透析、腹膜透析或血液過濾）。
【藥理毒理】
藥理作用
目前認為早老性癡呆認知障礙的發病機制部分與膽堿能神經傳遞功能的低下有關。鹽酸多奈哌齊可能通過增強膽堿能神經的功能發揮治療作用。它可逆性的抑制乙酰膽堿酯酶對乙酰膽堿的水解，從而提高乙酰膽堿的濃度。若按上述作用機制推測，隨著病程的進展，功能完整的膽堿能神經元漸趨減少，多奈哌齊的作用可能會減弱。目前尚無證據表明多奈哌齊可以改變癡呆的基礎病程。
毒理研究
生殖毒性：
大鼠給予多奈哌齊10mg/kg/天（按體表面積折算，約為推薦人用最大劑量的8倍），生育力未受影響。妊娠大鼠和家兔分別給予多奈哌齊達16mg/kg/天和10mg/kg/天（按體表面積折算，分別約為推薦人最大劑量的13和16倍），未見明顯致畸作用。另一試驗中大鼠從妊娠第17天到分娩后第20天給予多奈哌齊10mg/kg/天（按體表面積折算，約為推薦人用量大劑量的8倍），死產數量輕微升高，產后4天內子代的成活率輕微下降。
遺傳毒性：
在Ames細菌回復突變試驗中未見多奈哌齊具有致突變性。中國倉鼠肺細胞染色體畸變試驗中，可見多奈哌齊產生誘裂作用。小鼠微核試驗中多奈哌齊未產生誘裂作用。
致癌性：
目前尚無多奈哌齊的致癌性研究資料。
【藥代動力學】
1．吸收：口服3-4小時后達到最高血藥濃度，血藥濃度和藥時曲線下面積與劑量成正比，消除半衰期約為70小時，所以,每日單劑量給藥將緩慢達到穩態。治療開始后3周內達穩態。穩態后，血漿鹽酸多奈哌齊濃度和相應的藥效學活性在一日中變化很小。
飲食對鹽酸多奈哌齊的吸收無影響。
2．分布：約95%的鹽酸多奈哌齊與人血漿蛋白結合。有活性的代謝產物6-氧-去甲基多奈哌齊的血漿蛋白結合情況尚不清楚。鹽酸多奈哌齊在不同組織中的分布尚未明確研究。但是，在健康成年男性志愿者做的放射性質量平衡研究中，給予單劑14C-標記的5mg鹽酸多奈哌齊240小時后，仍有28%的標記物未被回收，表明鹽酸多奈哌齊和（或）其代謝物可能在體內存在10天以上。
3．代謝/排泄：鹽酸多奈哌齊以原形由尿排泄或由細胞色素P450系統代謝為多種代謝產物，其中有些尚未確定。服用單劑14C-標記的鹽酸多奈哌齊5mg后，血漿放射性（以服用劑量的百分比表示），主要為鹽酸多奈哌齊原形（30%），6-氧-去甲基多奈哌齊（11%-唯一具有鹽酸多奈哌齊相似活性的代謝物），donepezil-cis-N-oxide(9%),5-氧-去甲基鹽酸多奈哌齊（7%）和5-氧-去甲基鹽酸多奈哌齊的葡萄糖醛酸結合物（3%）。約見57%的總放射物從尿中回收（有17%是沒有轉化的多奈哌齊），14.5%從糞便中回收，提示生物轉化和尿排泄為消除的主要途徑。尚無證據表明鹽酸多奈哌齊和（或）其代謝產物有肝腸循環。血漿中多奈哌齊濃度以半衰期70小時下降。性別、種族和吸咽史對血漿鹽酸多奈哌齊濃度影響在臨床上無顯著差異。多奈哌齊的藥代動力學還沒有在健康的老年人或阿爾茨海默病病人中進行過正式的研究，但是，病人的平均血漿濃度與那些年輕的健康志愿者的數值相近。
【貯 藏】密封，在陰涼處(不超過20℃)保存。
【包 裝】鋁塑包裝。7片/板、10片/板、12片/板、14片/板；1板/盒、2板/盒。
【有 效 期】24個月。
【執行標準】YBH06682008
【批準文號】國藥準字H20080381
【生產企業】
企業名稱：山東羅欣藥業集團股份有限公司
生產地址：山東省臨沂高新技術產業開發區羅七路
郵政編碼：276017
電話號碼：0539-8257899 8481991
傳真號碼：0539-8481990
售后服務：0539-8242699
網 址：www.tianyumoshu66.com
輕度或中度阿爾茨海默病癥狀的治療。
1、成年人/老年人：
口服，可加水分散后口服，也可將分散片含于口中吮服或吞服。初始治療用量為一次5mg(1片)，每日一次，晚上睡前服藥；一日5mg的劑量應至少維持一個月，以評價早期的臨床反應，達到鹽酸多奈哌齊穩態血藥濃度。一日5mg治療一個月，并做出臨床評價后，可以將鹽酸多奈哌齊的劑量增加到一次10mg(2片)，一日一次。
推薦的最大劑量為每日10mg（2片）。大于每日10mg劑量未進行過臨床研究。停止治療后，鹽酸多奈哌齊的療效逐漸減退，終止治療無反跳現象。
2、肝/腎功能不全：
腎功能不全的患者：由于鹽酸多奈哌齊的清除并不受此影響，故服用方法與正常人相似。
對于輕至中度肝功能不全患者，由于可能的影響（見藥代動力學），建議根據個體耐受度適當調整劑量。對于嚴重肝功能不全的患者目前尚無資料。
